诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
把最好的阅读融入最珍贵的童年******
把最好的阅读融入最珍贵的童年
——中国原创图画书发展现状调研
光明日报联合调研组
编者按
童书是儿童读物的总称，它不仅关系到下一代健康快乐成长，也是文化消费领域的重要组成部分。优秀的童书兼具文学性与艺术性，不仅有利于提升儿童的艺术审美能力和语言文字素养，更具有较强的教育意义。党的十八大以来，中国迎来了高质量发展的童书大时代。伴随着家庭对儿童教育的重视，从实体书店到各大电商平台，童书销量飞速增长。与此同时，因童书繁荣而衍生出的亲子阅读馆、阅读推广人等也与日俱增。尤其值得关注的是，近年来，随着中国原创图画书兴起，众多儿童文学家、绘画工作者争相加入中国原创图画书的创作行列。部分描绘儿童丰富情感、展现中华灿烂文化的优秀作品已具有跻身世界舞台的水准和影响力。光明日报记者会同北京师范大学中国图画书创作研究中心，对近年来童书领域的新特点、原创图画书面临的问题及未来发展方向，进行了梳理研究，并提出思路对策。
《团圆》文/余丽琼 绘/朱成梁
“快过年了，想让孩子好好感受一下我们的传统民俗文化。”临近春节，家住北京市东城区的姜女士为记者展示了她刚为孩子购置的各类“中国风”童书：从神话传说到民俗科普，从立体剪纸到布艺拼接，一个个憨态可掬的生肖形象、一帧帧晕散交融的水墨画、一张张生动夸张的京剧造型……让在一旁阅读翻看的孩子十分兴奋。
如今，为孩子购书“阅读”已成为最有价值感的假期礼物，而中国原创童书也成为越来越多孩子的选择。那么，中国童书，尤其是近年来逐渐兴起的原创图画书有何新特征？发展中还存在哪些短板？如何探寻突破的方向和路径？
1.中国童书的“黄金十年”与原创图画书的兴起
五彩斑斓的图画、引人入胜的故事、新奇多样的版式……如今，当家长带着孩子走进书店、打开电商购书平台时，琳琅满目的童书专架、层出不穷的推荐榜单，让家长和孩子有了越来越多的阅读选择。这背后，正是中国童书行业近年来的“井喷式”发展。
童书出版蓬勃发展 儿童阅读迎来春天
进入21世纪，我国的童书发展迎来了“黄金十年”，连续多年的年均两位数增长，既让其成为中国出版的“领涨力量”，也助力我国跨入了“世界童书出版大国”行列。资深童书出版人海飞表示，当前全国580多家出版社中有550多家出版童书。中国已成为一个年出版4万多种、品种世界第一，年总印数8亿多册，拥有3.67亿未成年人读者，与世界上100多个国家有着友好出版交往的童书出版大国。
2021年第十九次全国国民阅读调查结果显示，我国0~17岁未成年人图书阅读率为83.9%，其中0~8周岁儿童家庭中，平时有陪孩子读书习惯的家庭占73.2%。姜女士告诉记者：“我每天都会陪孩子读至少半个小时的书。”正如报告数据显示，亲子阅读已成为低幼孩子家庭的重要活动之一。
《百鸟羽衣》图/文 蔡皋
“中国好书”精品迭出 原创童书比肩世界
进入新时代，为促进精品图书的出版，除了“五个一工程”奖、中国出版政府奖、中华优秀出版物奖等国家级奖项外，中宣部出版局还专门设立了鼓励中青年作家原创的“优秀儿童文学出版工程”。海飞认为，“多出好书，多出精品图书，追求社会效益与经济效益的高度统一，成了新时代童书出版的重要风向标”。许多少年儿童出版社把目标聚焦于“做强主题出版”，一批富有时代特色、内容丰富多彩的优秀主题出版物，如《我们的母亲叫中国》《丝路百科》《资本论（少儿彩绘版）》《共产党宣言（少儿彩绘版）》等受到青睐。
我国童书的优秀作品，正在和世界一流童书比肩——目前，已有蔡皋、朱成梁等多位画家获得布拉迪斯拉发国际插画双年展“金苹果”奖；2016年，中国作家曹文轩荣获国际安徒生奖作家奖；2018年，画家熊亮入围国际安徒生奖插画家奖短名单；2016年朱成梁凭借《老糖夫妇去旅行》获得博洛尼亚国际童书展插画奖……
《荷花镇的早市》 图/文 周翔
新手爸妈热衷“绘本” “中国风”图画书悄然兴起
“虽然我们不在一线城市，但跟着电商榜单、育儿大V购书，和大城市的孩子们读的书一样。”家住河北省邯郸市峰峰矿区的赵女士，和身边众多80后、90后父母一样，非常看重亲子阅读，从孩子出生到现在，每逢电商图书打折季，频频为孩子“囤”绘本。
图画书，也称绘本，是一种文图共同参与叙事的儿童读物形式。由于以画为主、装帧精美，成本也较高，在很长一段时间内是童书市场上很多消费者可望而不可即的“奢侈品”，但随着先进的阅读观和教育观深入人心以及我国家庭购买力的迅速提升，图画书的引进和原创，已成为童书发展的新亮点。
“中国已不只是一个巨大的童书市场，而且正在成为原创图画书的重要来源地。”国际儿童读物联盟主席张明舟说，当前，中国原创图画书出版之风正盛，作家和画家的创作热情高涨。此外，中国图画书的评奖机制也在不断完善，丰子恺儿童图画书奖、陈伯吹国际儿童文学奖、图画书时代奖……与国际上历史悠久且知名度较高的图画书奖项相比，中国原创图画书奖项设立起步较晚，但发展势头迅猛。
插图选自图画书《中国》 于大武著·绘
2.中国原创图画书创作要攀上高峰，更要补齐短板
2021年7月底，“2021中国童书博览会”在京开展，博览会上，作为国际上最高水准之一的博洛尼亚插画展，吸引了家长和小朋友们的目光——戴礼帽的小鸟、安徒生笔下的雪皇后、朝着大海呐喊的小女孩……一幅幅优秀图画，用幻想带着色彩起飞，为孩子们打开了无边的想象世界。展览上，有家长感叹：“这些图画不是文字的附属，而是一幅幅优秀的艺术品。”“希望国内也多一些这样的作品！”
图像叙事亟待重视 跟风粗制乱象频出
“其实，我国图画叙事的传统可谓悠久，带插图的蒙书出版也早于西方。”国家图书馆少儿馆原馆长王志庚，以1955年出版、已在全球有着40余个改编本的图画书《萝卜回来了》为例，撰文分析了中国原创图画书全球化传播的情况。
但为何我国图画书始终没有走出“以文为主，以图为辅，图文并叙”的藩篱？王志庚认为，同一个故事改编成众多语种的图画书，其中起决定作用的不是文字，“图像叙事”是根本。“在我国，以往的图画书以图配文、灌输道理、传授知识的较多。”长期致力于儿童图画书研究的北京师范大学文学院教授陈晖表示，中国目前出版的图画书多是文字作者和图画作者合作完成的，图文合一作者不够多，导致有些作品在图文合奏、图像叙事方面完成得不甚理想。
近些年，我国原创图画书时有精品出现，但也有一些盲目跟风、粗制滥造的乱象。在一次研讨会上，著名儿童文学理论家蒋风介绍了他近些年的观察：有的图画书盲目模仿西方；有的作家创作时主题先行，往往找一个好人好事来编织故事；还有一些作品重复引进，个别图书在五年中就出了十二个版本……原创能力不足、重复出版、跟风出版、杀价竞争、IP储备以及服务支撑能力明显短缺等，都成为制约我国原创图画书发展的短板。
网络荐书商业气息浓厚 原创经典难被发现
“刚开始买图画书就是跟风买网红推荐的、销量高的，有时候也去抢购直播平台上的低价书。”姜女士坦言，这些购书经历让她碰到了不少质量低、与孩子年龄段不相符的图书，也让她慢慢形成了国内图画书大都“硬讲道理、缺少创意”的印象。但近两年，她在图书馆和专业阅读机构的推荐下，接触了不少国内经典原创图画书，为孩子带来了很多阅读中的惊喜。
随着我国全民阅读的深入开展及童书市场的持续升温，困扰家长们的，早已不是“无书读”，而是“选书难”。于是，迷茫的家长们开始参考国内外奖项、育儿大V推荐，甚至是网络主播、团购平台推荐等。“2021年少儿绘本市场中超过六成的销量来自引进作品。”开卷最新调查显示，引进图画书依然是市场的主力军，而系列图书和套装图书的知名度相对更高，获过国际大奖的图画书更易获得家长的青睐。
图画书在中国虽有逾百年历史，但直到2000年左右引进了一批经典外国图画书后，现代意义上的图画书才逐渐流行开来。“中国孩子的童年需要阅读多样文化的图画书，更需要阅读中国自己的图画书，以中国文化滋养童年、陪伴成长。”在陈晖看来，一批讲述中国故事、展示中国风貌的经典原创图画书，在继承和发扬中华优秀传统文化及艺术传统方面具有独特价值和突出优势，但由于推广不到位等原因，很多家长并不了解。
“儿童视角”常被忽视 行业人才参差不齐
“你是否学过文学创作？有过专业插画的经历吗？”“都没有。”调研中，记者接触到两位在国外学习设计的学生，没有相关的学习经历和实践经验，仅仅是因为看到了童书领域的“商机”，毕业回国后就立即投身于此。
随着童书行业的蓬勃发展，近年来，许多不具备专业素养的从业者急于投身这一行业，导致原创图画书发展参差不齐的现象频出。“‘发现儿童’是图画书创作、发展中非常重要的理念，如果创作者童年文化认知偏差或童年观淡薄，都会造成原创图画书品质的下降。”陈晖认为，童书创作并不是低门槛、高收益的工作，创作者不仅应具备文艺创作的基本素养，还应真正地“发现儿童”。
“图画书以图为主，文字很少，看似简单，实则包罗万象，内涵很深，需要作者有细腻的生活经验、丰厚的审美素养，并能洞悉儿童的认知特点。”图画书作者含含（原名韩娴）表示，深入理解图画书的特质是创作优质图画书的前提。作为《我爱你，中国》科学家系列图画书的创作者之一，从深夜研读黄大年的报告文学到与学者探讨形成情感共鸣，从考证还原现实场景到频频拜访科学顾问，含含数易其稿、反复打磨，而她之前的图画书创作更是历时数年之久。
海飞也呼吁：“出版业工作者要实事求是，理性发展，不要过度宣传，过度市场化；作家写得慢一些，画家画得精一些。”
3.中国原创图画书的未来之路该如何走
调研中，多方专家学者表示，经过多年实践，中国原创图画书已取得了长足进步，未来应在创作实践、阅读推广、理论建构以及评价标准等方面寻求更大突破。
提升创作者与编辑的综合素养，致力于图文合奏创作意境，助推原创图画书迈向兼具“民族”与“世界”魅力的国际化发展之路
“要想走好图画书的中国化、时代化、国际化的发展之路，需要把握原创图画书的创作立足点。”海飞在采访中表示，既不要生搬硬套，过度崇洋媚外，又不要过度食古不化，缺乏时代气息。民族的，也是世界的。通过图画书，向外国读者讲好时代化、国际化的中国故事。
资深出版人、编审刘蕾表示，图画书的创作在把握立足点的基础上，作家与画家的合作尤为重要。“一本好的图画书一定是多方合力而成的：作家、画家、编辑缺一不可。”她认为，图画书的文字要简洁洗练、表意精准，为画面预留足够的表现空间。而图画书的画家则要从故事主题和立意出发，选取适宜的场景去表现文字，力求达到“你中有我，我中有你”的图文合奏创作意境。
针对“目前原创图画书中图文合一创作者较少”的状况，刘蕾认为，随着图画书理念的普及和深入，未来会有部分图文合一的创作者从画家中产生。正是由于自身的创作经历，含含特别呼吁在未来的人才培养上，吸纳更多复合型尤其是理工科背景的画者，为中国原创科普图画书的发展助力。
而承担着“寻找故事、呈现故事和推广故事”重任的编辑，更是黏合作家和画家的“第三方力量”。编辑对图画书本质、儿童心理及图画书市场的了解，良好的文字和图像审美能力，对图画书的完成度及质量有着重要影响，因此，该群体应在不断学习中提升专业度。
学校和阅读推广机构应加大对优秀原创图画书的推广和应用
2021年，教育部基础教育司委托基础教育课程教材发展中心组织来自学前教育、儿童文学、插画、思政等专业领域的百位专家，遴选出347种幼儿图画书，其中中国原创图画书占比78%。此外，国家图书馆少儿馆《原创100——中国原创图画书核心书目》系统整理和收录了我国自2000年以来出版的原创图画书。这些书单为学校和家长有针对性地选择符合儿童年龄特点和认知水平的图画书提供了参考。
国家图书馆少儿馆“文津少儿讲坛”和“低幼悦读会”负责人殷宏淼表示，学校和相关社会机构可以此类榜单为范本，促进原创图画书相关课程的研发和应用，通过教师师资培训、亲子阅读指导等多种途径，体系化推广中国图画书阅读教育，让多元丰富的中国原创图画书真正走进课堂、走进儿童的日常生活，让他们在阅读中感受到中国文化的无穷魅力。
随着儿童对图画书阅读需求的增长，殷宏淼表示：“培养真正理解图画书性质、具备专业图画书讲读能力的教师以及相关从业人员，也是推广原创经典图画书的重要途径之一。”
在文化传承中树立中国图画书的理论体系和评价标准
当前，国内的学术刊物时常发表儿童文学方面的研究成果，许多文学类报刊也为儿童文学的理论和创作研究开辟专栏，但相对而言，原创图画书研究成果的发表阵地还有待扩展。
“在原创图画书的研究方面，应深刻把握中国原创图画书的性质和特点。”中央民族大学文学院副院长毕海表示，原创图画书的“中国性”和“民族性”，是建构具有中国特色的图画书理论话语体系的重点。
图画书作家、编辑周翔认为，中国的色彩美学与西方有本质不同。西方的颜色醇厚浓烈，东方的颜色温润顺平。因此，对中国原创图画书的研究要充分借鉴中国传统美术、文学、艺术设计等学科的理论资源，采取跨学科的研究方法，进行更为学理化的研究。
此外，针对中国原创图画书的评价标准，陈晖强调，既要把握作品的思想性、艺术性、趣味性，又要关注中国故事与中国元素的表达方式。在向世界各国的孩子讲述中国故事时，要避免将其概念化、简单化及表面化，避免集中指向民俗风情，流于固化的中国符号，要以图画书的话语方式表达中国文化，让图画书中的中国元素、中国风格与时俱进。
（光明日报记者 白雪蕾、陈雪）
（调研组成员：王一典、谢喆）
《光明日报》（ 2023年01月12日 07版）
